免疫系統(tǒng)與腫瘤的相互關系

2002年，美國腫瘤生物學家希雷伯(R.D Schreiber)提出了一個稱之為“腫瘤免疫編輯”(Cancer Immunoediting)的假說。根據(jù)免疫編輯理論，免疫系統(tǒng)不但具有排除腫瘤細胞的能力，而且還具有促進腫瘤生長的作用。癌細胞在機體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展是一個免疫系統(tǒng)與癌細胞相互作用的動態(tài)過程。在這個過程中，免疫系統(tǒng)在清除一些腫瘤細胞的同時，也對另一些腫瘤細胞的生物學特性(如腫瘤的抗原性)進行重塑(Reshape)，也即所謂的“免疫編輯”。被免疫編輯過的腫瘤細胞惡性程度越來越高，對免疫攻擊的抵抗力越來越強，直至zui終摧毀機體的免疫系統(tǒng)，造成腫瘤細胞的惡性生長并擴散。
腫瘤的免疫編輯理論認為，免疫系統(tǒng)與腫瘤的相互關系可以分為三種不同的狀態(tài)(Phase)。*種稱為“清除”(Elimilation)狀態(tài)。在這個狀態(tài)下由于新生的腫瘤具有較強的抗原性，較易被免疫系統(tǒng)識別并將其清除。非特異的天然免疫機制(如吞噬細胞，天然殺傷細胞等)和特異的獲得性免疫機制(如CD4+T細胞，CD8+T細胞)都參與這個腫瘤細胞的清除過程。免疫系統(tǒng)清除腫瘤細胞的這個過程具有經(jīng)典的免疫監(jiān)視理論的特點。如果清除過程*，腫瘤細胞被*排除，免疫編輯過程就此結(jié)束。如果一些變異的腫瘤細胞逃過了免疫編輯的“清除”作用而存活下來，它們與免疫系統(tǒng)的關系就進入了第二種狀態(tài)，即“平衡”(Equilibration)狀態(tài)。在這種狀態(tài)下，腫瘤細胞的抗原性減弱，因而不會輕易被免疫系統(tǒng)識別和清除，但又時時處在免疫系統(tǒng)的清除壓力下，因而不能過度生長，表現(xiàn)為檢查不到可見的腫瘤。特異的獲得性免疫是維持這種平衡狀態(tài)的主要機制，一般認為天然免疫機制不參與這個過程。免疫系統(tǒng)和腫瘤細胞的這種平衡狀態(tài)可以維持幾年、十幾年甚至終身都不發(fā)生變化。因此，免疫編輯的平衡狀態(tài)實際上就是一種帶瘤生存狀態(tài)。但這種平衡狀態(tài)是動態(tài)的，腫瘤細胞在免疫系統(tǒng)的壓力下，其基因有可能會發(fā)生變化，這種基因突變產(chǎn)生的“積累效應”達到一定程度時，就可能打破平穩(wěn)，使免疫系統(tǒng)與腫瘤的關系進入“逃逸”(Escape)階段。在這個階段的腫瘤細胞可以產(chǎn)生一系列惡性表型，如不能表達MHC分子，或不能產(chǎn)生腫瘤肽。由于MHC＋腫瘤肽是T細胞識別腫瘤細胞的靶標，腫瘤細胞的這種變化，就使T細胞失去了對它的識別能力，使它逃脫了免疫殺傷。此外，腫瘤細胞會使自已的細胞凋亡信號通路發(fā)生變化，使免疫細胞誘導的腫瘤細胞凋亡機制失效。同時，腫瘤細胞快速生長形成的腫瘤會產(chǎn)生一個抑制免疫細胞的微環(huán)境，在這個微環(huán)境中，腫瘤細胞會釋放一些具有免疫抑制功能的分子，如轉(zhuǎn)化生長因子β，IL-10，等，并能誘導產(chǎn)生表達CTLA-4的調(diào)節(jié)T細胞，對其他免疫細胞產(chǎn)生抑制作用，導致免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對腫瘤的免疫耐受。到這個階段，免疫系統(tǒng)的抗腫瘤機制已全面崩潰，腫瘤生長*失控并廣泛轉(zhuǎn)移。免疾編輯的終點也就是機體的死亡。
免疫編輯的上述三個階段在時相順序上是相對的。每個階段持續(xù)的時間與原發(fā)腫瘤的性質(zhì)(惡性程度)，以及機體的免疫狀態(tài)密切相關。當機體的免疲功能急劇下降，如生活突發(fā)事件引起的應激狀態(tài)(Stress)，長期使用免疫抑制藥(如器官移植后)，衰老等狀態(tài)下，腫瘤有可能越過“排除”階段，甚至直接進入“逃逸”期。臨床發(fā)現(xiàn)一些人，由于突發(fā)性的生活應激事件，如喪偶或親人突然死亡等原因，會使病人在短時間內(nèi)突發(fā)腫瘤并迅速擴散。與此相反，免疫編輯也會發(fā)生逆向發(fā)展的過程。臨床實踐中時有發(fā)現(xiàn)，通過適當?shù)呐R床干預，一些已發(fā)生了腫瘤轉(zhuǎn)移的中、晚期癌癥患者，也可以獲得臨床治愈。甚至一些晚期癌細胞已廣泛轉(zhuǎn)移的患者出現(xiàn)腫瘤*消失的現(xiàn)象也時有報道。在這個免疫編輯理論中，我們特別感興趣的是“平衡”階段。大量的實驗研究和臨床實踐都證明，帶瘤生存狀態(tài)確實大量存在?？茖W家的研究發(fā)現(xiàn)，用低劑量的化學致癌物刺激的小鼠，不會發(fā)生肉眼可見的腫瘤，但是用抗T細胞單克隆抗體去除小鼠的T細胞后，小鼠的腫瘤立即迅速生長出來。另一個有趣的臨床觀察發(fā)生在二個接受同一供者的腎移植患者身上：他們在腎移植后不久，都患了皮膚癌。配型檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二者的癌細胞都是供體來源的。事后病歷檢查發(fā)現(xiàn)，這個提供移植腎的供者在16年前曾患過惡性黑色素瘤，后被“治愈”了。而實際上，這種臨床治愈并不表示腫瘤細胞已*消失，它們?nèi)杂锌赡芤圆豢梢姷姆绞诫[伏在身體各處，即處于所謂的“平衡”狀態(tài)。在這個供腎者，這種狀態(tài)一直持續(xù)了16年都沒有發(fā)生變化。但其腎臟一旦植入免疫功能低下的腎移植患者體內(nèi)時，則平衡被迅速打破，并直接發(fā)展到“逃逸”期，形成明顯腫瘤。尸體解剖的研究發(fā)現(xiàn)，相當高比例達的高齡死亡老人的甲狀腺或前列腺中都可以找到癌細胞，而他們生前并沒有表現(xiàn)出腫瘤癥狀。這些結(jié)果表明，免疫系統(tǒng)與癌細胞長期處于“平衡”階段，也許可以成為一種常態(tài)。

免疫系統(tǒng)與腫瘤的相互關系